Các lý thuyết khác nhau cho sự từ chối của các bệnh nhân dân Mỹ tự nhiên nhấn mạnh các bệnh dịch, xung đột với người châu Âu, và xung đột giữa các bộ tộc chiến Các học giả bây giờ tin rằng, trong số các yếu tố khác nhau, căn bệnh dịch bệnh là nguyên nhân gây choáng ngợp cho dân số từ chối của các địa phương Mỹ. Một số tin rằng sau khi liên lạc đầu tiên với người châu Âu và người châu Phi, các bệnh thế giới cũ đã gây ra cái chết của 90 đến 95 % dân số của thế giới mới trong 150 năm sau. Đậu mùa đã giết chết đến một phần ba của dân số bản địa của Hispaniola vào năm 1518. bằng cách giết chết nhà thước Inca Huayna Therm, đậu mùa đã gây ra cuộc nội chiến Inca. Đậu mùa chỉ là bệnh dịch đầu tiên. Thiếu (có lẽ) năm 1546, dịch cúm và đậu mùa cùng nhau vào năm 1558, đậu mùa một lần nữa vào năm 1589, bệnh bạch bạch năm 1614, sởi trong năm 1618-tất cả tàn phá những vẫn còn của văn hóa Inca.
Các bệnh thế giới cũ đã được tính đến phần trăm của cái chết giữa dân số thế giới mới của thế giới?
 90 đến 95 %