I arabiske kjelder frå mellomalderen var elva kjend som Jaihun eller Gihun, avleiinga av Gihon, det bibelske namnet på ei av de fire elvene i Edens hage.[2] Jaihun var truleg påverka av Dgihun, som er det tradisjonelle namnet elva blei gjeven av folkeslaga som budde i regionen.[3] Elva blir av enkelte lokale folk framleis kalla ved namn som er etymologisk i slekt med Jaihun.
Det noverande namnet «Darja» kjem frå gammalpersisk «Darajah», via mellompersisk/pahlavi «Drayak» som betyr sjø eller særs stor elv, medan «Amu» er frå byen Āmul, no kjend som Turkmenabat.
Historiske nedteikningar viser at elva i ulike perioder har runne både til Aralsjøen (frå sør) og til Kaspihavet (frå aust). Opp til rundt 500 f.kr. rann elva mot vest frå Khorezm-oasen til Sarykamysjsjøen, og vidare til Kaspihavet. Enkelte kjelder tyder også på at vanssøringa frå dei store breane i Pamir på 1200- og 1300-talet var stor nok til at Aralsjøen rann over, med avløp mot Kaspihavet. Frå 1600-talet har elva berre munna ut i Aral, bortsett frå ved flaumar store nok til at vatn rann over til Sarykamysjsjøen.
Amu-Darja var tidlegare siglbar i over 1450 km, frå Aralsjøen til Termiz, men dei nedste strekningane (nedstrøms frå Turkmenabat) er no ikkje lenger siglbare på grunn av minka vassføring. Sjølv før dette var båttrafikken på Amu-Darja beskjeden, på grunn av det skiftande og ustabile elveløpet.