RELIS database 2008; spm.nr. 3849, RELIS Sør
Dato for henvendelse: 08.10.2008
SPØRSMÅL: Spørsmålet gjelder en pasient, ung kvinne født 1978, med juvenil psoriasis artritt.
Hun har tidligere brukt etanercept (Enbrel), med overgang til adalimumab (Humira) i 2006 på grunn av dårlig effekt på hud.
Hun har svært god effekt av adalimumab - både på hud og ledd. I 2007 utviklet hun sensibilitetsforstyrrelser. Hun ble omfattende utredet og eneste positive funn var forhøyet antall hvite blodlegemer i spinalvæsken (47) - man klarte aldri å finne noen forklaring på dette. Adalimumab ble seponert, men det tilkom ingen sikker bedring etter seponering, men celletallet i spinalvæsken falt langsomt ned til nær normale verdier. Spesielt ble det ikke funnet holdepunkter for multippel sklerose (MS), infeksjon eller malignitet.
Det tilkom oppblusning av hud og artritt - ikke adekvat behandlet med lys, salver samt lokale steroidinjeksjoner- slik at man etter cirka seks måneder valgte å gjenoppta behandlingen med adalimumab. Hun hadde svært god effekt av adalimumab uten oppblusning av subjektive sensibilitetsforstyrrelser.
Det er nå nylig påvist malignt melanom in situ. Legen mener man sannsynligvis nå må seponere adalimumab , men frykter at sykdommen blir svært vanskelig å behandle. Han ønsker å vite om RELIS har noen data på risiko for pasienter på anti TNF alfa og malignt melanom.
SVAR: Adalimumab (Humira) er et humant IgG1 anti-TNF-alfa monoklonalt antistoff som binder seg spesifikt til TNF-alfa og nøytraliserer TNF-alfas biologiske funksjon ved å blokkere interaksjonen med TNF-alfa-reseptorene på celleoverflaten (1,2). Adalimumab ble godkjent i Europa i 2003. Klinisk erfaring og dokumentasjon om bivirkninger av adalimumab er begrenset i forhold til andre TNF-alfa hemmere, f.eks. infliksimab (Remicade) og etanercept (Enbrel) som har vært markedsført noe lengre tid og er i mer utstrakt bruk. Bivirkningsprofil og risiko for malignitet anses imidlertid liknende for adalimumab som for øvrige TNF-alfa hemmere (1).
I kontrollerte kliniske studier med TNF-antagonister ble det observert flere tilfeller med maligniteter inkludert lymfomer hos pasienter som fikk TNF-antagonister sammenlignet med pasienter i kontrollgruppen. Forekomsten anses likevel som lav. Det kan ikke utelukkes at pasienter som behandles med TNF-antagonister har en mulig risiko for utvikling av lymfomer eller andre maligniteter (1). Kliniske studier med adalimumab har ekskludert pasienter med tidligere maligniteter, og det er heller ikke utført studier der behandling fortsetter hos pasienter som utvikler malignitet under pågående behandling med adalimumab (1,3).
Litteraturen gir lite opplysninger om utvikling av malignt melanom knyttet til adalimumab terapi. For ikke-melanom hudkreft er det rapportert høyere insidens blant pasienter som har brukt adalimumab (0,9 pr 100 pasientår), sammenliknet med kontrollgruppe (0,3 pr 100 pasientår) (4). For nærmere detaljer om observerte maligniteter i kliniske studier henvises det til den godkjente norske preparatomtalen (SPC) for adalimumab (1).
Ved søk i MEDLINE har vi kun funnet publisert to kasusitikker som beskriver tilbakefall av metastasert malignt melanom under pågående behandling med TNF-alfa hemmer (3). Det ene tilfellet gjaldt monoterapi med adalimumab 40 mg subkutant annen hver uke til en pasient (51 år) med revmatoid artritt som seks måneder etter oppstart plutselig og raskt utviklet malignt melanom, ni år etter at tidligere tilfelle var fullstendig kirurgisk behandlet.
Humira har stått på Legemiddelverkets overvåkningsliste frem til nylig blant annet med hensyn til utvikling av malignitet (5). De amerikanske legemiddelmydnighetene forestår en sikkerhetsoppfølging av TNF-alfa hemmere, inkludert adalimumab, spesielt rettet mot utvikling av malignitet (6).
I Norge er det gjennom spontanrapporteringssystemet for legemiddelbivirkninger kun meldt ett tilfelle av mulig sammenheng mellom utvikling av malignt melanom syv måneder etter oppstart av behandling med adalimumab (Humira) ved revmatoid artritt (7). Pasienten hadde før dette brukt etanercept (Enbrel) i et år (7).
Til Verdens helseorganisasjons bivirkningsdatabase er det siden 2005 rapportert 29 tilfeller av malignt melanom og to tilfeller av metastasert malignt melanom i forbindelse med bruk av adalimumab (8). Tilsvarende tall for infliksimab og etanercept er høyere, som sannsynligvis gjenspeiler markedsføringstid og bruksomfang av preparatene. WHO-databasen inneholder imidlertid ikke homogene data med tanke på innsamling gjennom spontanrapporteringssystemet og dokumenterer ingen sikker sammenheng mellom det aktuelle legemidlet og bivirkningen.
Det er rapportert enkelttilfeller av malignt melanom under behandling med adalimumab, men det foreligger ikke kliniske studier eller tilstrekkelige andre data til å kunne si noe sikkert om risiko for utvikling av malignt melanom hos pasienter som behandles med adalimumab, eller andre TNF-alfa hemmere. Det finnes heller ikke data om pasienter som fortsetter behandlingen etter å ha utviklet malignitet under pågående behandling med adalimumab.
Forøvrig kan det være vanskelig å vurdere sammenheng mellom risiko for malignitet, inkludert malignt melanom, og bruk av TNF-alfa hemmere som adalimumab hos pasienter med underliggende sykdom som i seg selv kan tenkes å gi økt slik risiko.
1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Humira. http://www.legemiddelverket.no/spc (Sist endret: 9. oktober 2007).
2. RELIS database 2004; spm.nr. 653, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
3. Fulchiero GJ, Salvaggio H et al. Eruptive latent metastatic melanomas after initiation of antitumor necrosis factor therapies. J Am Acad Dermatol 2007; 56: S65-7.
4. McGraw-Hill. Rx Drug Monographs database. Adalimumab. Access Medicine. http://www.accessmedicine.com/drugs.aspx (13. oktober 2008).
5. Statens legemiddelverk. Legemidler under særlig overvåkning pr 16. april 2008. http://www.legemiddelverket.no/upload/Legemidler%20under%20særlig%20overvåking%2014042008.pdf (14. oktober 2008).
6. Food and Drug Administration (FDA) (USA). Early communication on ongoing safety review of tumor necrosis factor (TNF) blockers (marketed as Remicade, Enbrel, Humira, and Cimzia). http://www.fda.gov/cder/drug/early_comm/TNF_blockers.htm (13. oktober 2008).