Export av signalsubstansen kvävemonoxid från den röda blodkroppen | Karolinska Institutet Nyheter
Publicerad: 2019-03-28 08:40 | Uppdaterad: 2019-07-22 15:04
Export av signalsubstansen kvävemonoxid från den röda blodkroppen
För drygt 20 år sedan lanserades en spektakulär teori att den röda blodkroppen kan släppa ifrån sig signalsubstansen kvävemonoxid (NO) via ett finurligt sätt och därigenom bidra till det fysiologiska fenomenet "hypoxisk vasodilatation" , m.a.o. att våra blodkärl automatiskt vidgar sig när syrehalten blir lägre för att säkerställa syreleveransen till vävnader (Jia Nature 1996).
Jon Lundberg, professor i gasers farmakologi vid institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet.
Centralt för denna teori är en konserverad aminosyra cystein i hemoglobinet. I den syrerika lungan binder en NO-grupp till cysteinet och när den röda blodkroppen sen släppt sitt syre i periferin släpper även NO-gruppen och transporteras ut ur blodkroppen och når den glatta muskulaturen i kärlet som då relaxeras. På så vis matchas det lokala blodflödet exakt till mängden syre som behövs; ju mer syrekrav desto mer NO släpps ut och desto större vasodilation.
Teorin har dominerat det vaskulära NO-fältet under ett par årtionden men har också ifrågasatts av många forskare som tycker sig sakna direkta bevis för dess verkliga existens. Ett besvärande faktum är att NO oxideras enormt snabbt via reaktion med hemoglobin, så många har svårt att tro att NO någonsin skulle kunna överleva länge nog för att ens kunna lämna den röda blodkroppen.
En forskargrupp, ledd av Jon Lundberg, professor vid Institutionen för fysiologi och farmakoliogi, Karolinska Institutet, har nu tillsammans med amerikanska kollegor studerat i detalj exporten av NO i röda blodkroppar från genetiskt modifierade möss där cysteinet i position 93 (C93) istället ersatts med en alanin (A93).
– Det visar sig att den röda blodkroppen verkligen besitter egenskapen att exportera NO-bioaktivitet då den deoxygeneras, men verkar vara helt oberoende av C93, dvs att exporten förblev intakt i de muterade mössen, både i ett antal in vitro försök med isolerade blodkroppar men även in vivo, i en modell av hypoxisk vasodilatation, berättar Jon Lundberg.
Forskarna försöker nu utreda den verkliga mekanismen för hur NO-signalen bildas och hur den tar sig ut ur den röda blodkroppen. En teori är att det kanske inte är NO självt som exporteras utan en mer stabil kemiskt besläktad substans eller en signalmolekyl nedströms om NO.
Tillsammans med John Pernow, professor vid Institutionen för medicin, Karolinska Institutet, försöker Jon Lundberg och övriga kollegor att finna sätt att stimulera NO-frisättning från röda blodkroppar, något som forskarna tror kan vara av stor terapeutisk betydelse vid hjärt- och kärlsjukdomar.
Ett sätt som helt nyligen visat sig fungera utmärkt är att hämma enzymet arginas i de röda blodkropparna. Då frisätts mer NO-bioaktivitet vilket är skyddande både för blodkärl och hjärtfunktion (Zhou JACC 2018). Ett annat sätt att stimulera NO-export kan vara via oorganiskt nitrat, vilket forskarna nu tittar närmare på.
Li Jia, Celia Bonaventura, Joseph Bonaventura & Jonathan S. Stamler. S-nitrosohaemoglobin: a dynamic activity of blood involved in vascular control. Nature vol 380, pages221–226 (1996)
Zhou Z, Mahdi A, Tratsiakovich Y, Zahorán S, Kövamees O, Nordin F, Uribe Gonzalez AE, Alvarsson M, Östenson CG, Andersson DC, Hedin U, Hermesz E, Lundberg JO, Yang J, Pernow J. Erythrocytes From Patients With Type 2 Diabetes Induce Endothelial Dysfunction Via Arginase I. J Am Coll Cardiol. 2018 Aug 14;72(7):769-78